Il sintomo caratteristico e' il formicolio, che si manifesta, specie durante la notte, sulle prime tre o quattro dita della mano; il dito medio e' quello caratteristicamente piu' interessato. Talvolta il formicolio puo' assumere carattere doloroso ed irradiarsi sino alla spalla. Successivamente possono comparire alterazioni della sensibilita' e della forza; in particolare il paziente si accorge di non riuscire a "fare forza" con la mano interessata e avverte una sorta d'impaccio nello svolgere i movimenti "fini", come abbottonarsi una camicia o inserire un filo nella cruna di un ago; talvolta gli oggetti cadono dalle mani. Nelle fasi piu' avanzate i muscoli della base del pollice diminuiscono di volume e la sensibilita' delle prime tre dita tende a scomparire gradualmente. Il nervo mediano lascia l'avambraccio e penetra nella mano percorrendo un canale, (il tunnel carpale); questo e' composto da un "tetto", il legamento trasverso del carpo, e da un "pavimento", le ossa del polso. Nel tunnel, insieme al nervo mediano, vi sono nove tendini diretti ai muscoli flessori delle dita. Ogni anomalia che provoca la diminuzione dello spazio disponibile all'interno del tunnel, provoca la sofferenza del nervo mediano che, tra le strutture contenute all'interno , è la più delicata.
Nella maggior parte dei casi la causa della sindrome consiste nell'ispessimento del legamento palmare trasverso; questo si verifica più frequentemente nelle donne nel periodo menopausale, durante la gravidanza, (tra il 3° e il 6° mese, in genere), o al termine di essa; ciò è probabilmente da mettere in relazione con le modificazioni ormonali caratteristiche di queste fasi di vita della donna.
Si è visto, tuttavia, che una certa influenza può averla anche il tipo di attività svolta: sono infatti più colpiti i soggetti che esercitano prevalentemente attività manuali, pesanti o ripetitive, come operatrici di computer, casalinghe e dattilografe; queste provocherebbero l'infiammazione dei tendini o delle guaine dei tendini (tenosinoviti), che, aumentando di volume, comprimerebbero il nervo mediano nel tunnel carpale. Altre cause possono essere una ristrettezza congenita del canale, cisti radicolari e tendinee, esiti di fratture di polso, artrite reumatoide, gotta, amiloidosi, neoplasie, cicatrici retraenti della faccia palmare del polso.